专访 | 田烨博士:线粒体真的是导致衰老的小捣蛋?有待商榷
生物探索 · 2019/12/04
衰老意味着什么? 随着年龄的增长,我们的皮肤变得松弛,头发开始花白,退行性神经疾病甚至是癌症的风险提高。这些表象背后的生物学机制是什么呢?生物探索有幸邀请到了中国科学院遗传和发育生物学研究所的田烨博士,她将为我们揭示衰老背后的秘密。

衰老意味着什么? 随着年龄的增长,我们的皮肤变得松弛,头发开始花白,退行性神经疾病甚至是癌症的风险提高。这些表象背后的生物学机制是什么呢?生物探索有幸邀请到了中国科学院遗传和发育生物学研究所的田烨博士,她将为我们揭示衰老背后的秘密。

人体就像是一部非常精密的仪器需要不同器官组织系统地进行协调。仪器运行久了难免会有耗损,同样人有了耗损就会有衰老。为了探寻衰老的机制,科学家们提出了一系列的假说,像是氧自由基学说、端粒理论、DNA损伤累积学说、基因调控学说等。田烨博士的科学研究小组在研究过程中发现,线粒体内蛋白质稳态对衰老有着重大的影响。

线粒体真的是导致衰老的小捣蛋?

众所周知,线粒体是细胞的主要能量发生器,它们对于细胞存活和凋亡至关重要。如果线粒体有损伤,它的膜通透性就会变差,这会导致线粒体外膜破裂。那么细胞色素C便会释放出来诱导细胞的凋亡。因此线粒体一方面控制着细胞的生,另一方面又控制着细胞的死亡。

当然,线粒体除了是一个能量调控中心外,还有着其他重要的功能。研究发现,线粒体产生的代谢物会影响到细胞功能的方方面面,一些代谢物甚至可以直接调控很多表观因子,影响细胞核内基因组的转录。此外,一旦线粒体损伤,线粒体内DNA释放至细胞,可能会被当做外源感染诱发免疫反应。

作为细胞的能量和代谢中心,线粒体具有相对独立的质量控制系统,包括分子水平的氧自由基清除系统、分子伴侣蛋白系统和蛋白酶系统以及细胞器水平的融合/分裂机制和线粒体自噬机制等。相关研究显示,蛋白质稳态的失衡和线粒体的功能障碍是衰老和衰老相关疾病发生的重要因素,二者的发生可能互为因果。

在早期的衰老研究中,科学家无一例外地发现伴随着衰老的发生,各个组织器官中线粒体的功能都在下降。因此许多早期的研究把衰老部分归咎于线粒体稳态的失衡或是线粒体DNA突变的累积。当我们具体回答衰老是如何发生?是衰老进程影响了线粒体,还是因为线粒体损伤导致了衰老?田烨博士表示,目前科学界很难给出非常明确的答案,但是有一点是肯定的,那就是线粒体功能更好对于身体而言肯定是有利的。

衰老研究结果转化遇到的困难

近年来,人们从各个不同的角度去探究衰老,试图找到延缓衰老的捷径。田烨博士认为,研究衰老的热潮是一件很好的事情,这说明大家开始关心衰老。虽然目前人们更多的关注点还是在肿瘤治疗方面,但田博士相信更多的人是想要更加健康地老去。在衰老研究中,人们发现有很多的模式动物,不仅仅活得长久,同时也活得很健康,它们的抗感染能力、抗应激能力有着显著的优势。

田烨博士的团队则是从线粒体的角度去研究线虫的衰老。在早期的研究中,田烨博士发现,当线粒体功能有轻微损伤的时候,尤其是在发育的时候,反而可以诱导所谓的线粒体应激反应。而这个应激反应一但被诱导起来,便能从某种程度上让机体更好的去应对衰老带来的各种不好的效应。

有了这一发现,田烨博士进行了进一步的探究:为什么线粒体损伤、轻微损伤之后,带来的应激反应可以让机体活得更长。同时,研究人员也发现,只在几个神经元中进行干预便能延长线虫寿命,而不用进行全身实验。

在谈及当下很多研究结果都是基于模式动物得出的,在转化到人体可能遇到的困难时,田烨博士也坦言,这是每一个研究都会面临的问题。在探索一个复杂问题时,我们需要一点点地去解开谜团,这并不是一个一蹴而就是事情,需要不断地积累。我们可以利用不同生物在进化过程当中有选择性地丢失或者保留某些共有的这些保守的分子机制,去帮助人们回答一些想知道的问题。

抗衰老“神药”:二甲双胍

在近些年的研究中,人们意外的发现二甲双胍有延缓衰老的神奇功效。科学家在做长期跟踪调查时发现,服用二甲双胍二型糖尿病人的寿命比正常人更长。为了进一步研究二甲双胍对正常人类细胞的保护性作用,中国科学院生物物理研究所的科学家们选择了使用人源二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的复制性衰老模型。之所以选择人源细胞的衰老模型,一方面是因为细胞衰老是导致有机体衰老的重要因素,另一方面,与低等动物模型相比人源细胞模型可以为抗衰老研究提供更加可靠的依据。

研究者发现,长时间、低剂量(与服用二甲双胍的糖尿病患者静脉血中的药物浓度相近)的二甲双胍处理,可延缓人源二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的复制性衰老。同时发现,二甲双胍可增强抗氧化转录因子NRF2的转录活性进而上调过氧化物酶GPx7的表达。研究者前期工作表明GPx7对于细胞的抗氧化和氧化还原稳态维持十分重要。本研究中他们发现GPx7的表达水平随着细胞衰老显著降低,而GPx7缺失会导致细胞衰老加速和体内干细胞耗竭。

结语

最后,田烨博士再次强调,没有人想活得很长,但是活得非常不健康。所以一切可以让你更健康的方式,其实都可以去尝试,譬如说节食、禁食,只要自己的身体觉得有改善,状态有所提升,那么你觉得开心你就去做。适量的运动、健康的饮食加上充足的睡眠,每天一点点改善生活质量就够了。

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